新冠病毒在全球蔓延。每個人都想知道，這種病毒究竟從何而來?找到致病病毒源頭的工作，就是所謂的“病毒溯源”。

“這并不僅僅是為了滿足好奇心，更重要的是，其對傳染病防治意義重大。找到病毒源頭，理解病原是如何發(fā)展成為對人類致病的病毒，才能回答病毒會不會反復(fù)出現(xiàn)，也就是大家關(guān)心的是否會卷土重來的問題。”中國科學(xué)院院士、中科院上海生命科學(xué)研究院趙國屏研究員在接受科技日報記者采訪時說。

然而，盡管全球科學(xué)家都在苦苦探尋，目前看來，新冠病毒的起源依然撲朔迷離。“事實上，不只是新冠病毒，人類歷史上很多疾病，如艾滋病、SARS等，對其源頭的探索，雖然有了很大進(jìn)展，但至今還在繼續(xù)。病毒溯源本身就是個科學(xué)難題，很復(fù)雜，需要較長時間，而且存在不確定性。”趙國屏說。

溯源基于科學(xué)舉證 找病原體需滿足科赫法則

“對于未知病原病毒溯源，至少要分兩步走：第一步先找到致病的病原體;第二步確定到底是哪種動物被最先感染(或者就是天然攜帶者)，即病毒的天然宿主，在這一步上，還需要探尋病毒從天然宿主到感染人，再在人際傳播的過程及其機(jī)制。”趙國屏說。

趙國屏表示，病毒溯源需要證據(jù)，是科學(xué)舉證的過程。其證據(jù)主要有兩大類，一類是生物學(xué)證據(jù)，包括病因?qū)W、臨床醫(yī)學(xué)和流行病學(xué)等證據(jù)，其優(yōu)點是“真實世界”的顯像，但也存在獲取過程中可能有人為因素干擾，以及實驗過程困難等問題;另一類是分子生物學(xué)證據(jù)，包括基因組測序、抗體檢測等，它的優(yōu)勢是“確切”，但要與生物學(xué)證據(jù)建立聯(lián)系，不那么容易。

以找病原體來說，需要滿足科赫法則。中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所武桂珍研究員介紹，科赫法則由德國細(xì)菌學(xué)家羅伯特·科赫提出，它是指確定一種病毒為致病的病原微生物需要4個標(biāo)準(zhǔn)：在每一病例中都出現(xiàn)相同的微生物，且在健康者體內(nèi)不存在;要從宿主分離出這樣的微生物并在培養(yǎng)基中得到純培養(yǎng);用這種微生物的純培養(yǎng)物接種健康而敏感的宿主，同樣的疾病會重復(fù)發(fā)生;從試驗發(fā)病的宿主中能再度分離培養(yǎng)出這種微生物來。

SARS暴發(fā)時，荷蘭鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)的兩個團(tuán)隊正是用這一法則確定了SARS-CoV是SARS的病原。他們用SARS-CoV感染食蟹獼猴，出現(xiàn)了與人感染SARS-CoV相類似的癥狀，從感染的猴子體內(nèi)分離到的病毒與當(dāng)初接種時的病毒相同，感染的猴子體內(nèi)能夠檢測到SARS-CoV特異的血清轉(zhuǎn)化。

然而，武桂珍表示，找到病原體只是溯源的第一步。中華菊頭蝠到底是不是SARS的唯一自然宿主，它攜帶的病毒是如何變異成果子貍攜帶的病毒，還需進(jìn)一步研究。

“完全按照科赫法則去尋找病原體需要較長時間，在當(dāng)今時代需要用分子生物學(xué)手段，如血清轉(zhuǎn)化和基因測序，加快對疑似病原驗明正身：屬于什么物種，是否是一種未被認(rèn)識的新物種等。從溯源的全過程看，最終要由生物學(xué)和分子生物學(xué)兩大技術(shù)所獲信息證據(jù)，匯聚成鏈，相互印證，才算是真正完成了任務(wù)。”趙國屏補(bǔ)充說。

“零號病人”是溯源的關(guān)鍵 也是難點

“一般來講，病毒溯源有兩條路徑，一是流行病學(xué)調(diào)查，二是動物和環(huán)境中的病毒分布調(diào)查。” 南方醫(yī)科大學(xué)生物安全三級實驗室主任趙衛(wèi)說。

趙衛(wèi)表示，一般傳染病溯源的流行病學(xué)調(diào)查是從第一位被發(fā)現(xiàn)的患者的接觸史開始，即要找到“零號病人”，但這項尋找工作可謂難上加難。

以艾滋病為例，1980年10月到1981年5月，在美國洛杉磯有5位以往很健康的年輕人患上了卡氏肺孢子菌肺炎，這是一種非常罕見又嚴(yán)重的感染，通常只會出現(xiàn)在免疫功能嚴(yán)重低下者身上。5位年輕人病情迅速惡化，被報道時，已有2人死亡。這是最早發(fā)現(xiàn)的艾滋病病人，但當(dāng)時即推測這種疾病已在世界上傳播了較長時間。

8年后即1988年的一項研究找到了更早的美國病人，研究人員檢測一名叫羅伯特·雷福德(Robert Rayford)的15歲青少年在1968年留下的組織樣本時，發(fā)現(xiàn)結(jié)果呈HIV陽性。之后又過去10年，1998年，科學(xué)家在剛果首都金沙薩找到了一份來自1959年的血液樣本，發(fā)現(xiàn)其中就含有HIV-1。這是目前能夠確切追溯到的最早的艾滋病“零號病人”了。但他真的是“零號”嗎，至今無法說清。

其次，動物和環(huán)境中的病毒分布調(diào)查是最直接、最重要的手段。趙衛(wèi)介紹，如科學(xué)家發(fā)現(xiàn)非洲喀麥隆南部靈長類動物身上帶有與HIV極為相像的病毒SIV，也即猴免疫缺陷病毒。所以，有科學(xué)家提出了“受傷獵人”理論，即一位受傷獵人接觸到靈長類身上的病毒，最先被感染?，F(xiàn)代最兇險的傳染病之一埃博拉出血熱，目前大多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為其來源于果蝠，因為整個撒哈拉中部和南部非洲地區(qū)有不同種類的果蝠可以攜帶這種病毒。

近年來，生物信息學(xué)技術(shù)進(jìn)展迅速，科學(xué)家可以通過基因同源性比對確定不同病毒株間的親緣關(guān)系和傳播過程，甚至可以通過“分子鐘理論”推算出某種病毒的起源時間。但在溯源方面，這些都無法替代傳統(tǒng)的流行病學(xué)調(diào)查。

在趙國屏看來，對自然來源新病毒的溯源，就像刑警破案。刑警到作案現(xiàn)場，首先收集證據(jù)，然后多方調(diào)查，形成各種假說;順藤摸瓜，排除并查找新證據(jù)、新線索，最后找到作案嫌犯。同時，嫌犯供述犯罪過程，并指認(rèn)作案第一現(xiàn)場及作案工具藏匿地點，與獲得的證據(jù)互相印證。其中任意環(huán)節(jié)出問題都可能沒有結(jié)果。

溯源有難度 大家要有合理預(yù)期

病毒很狡猾，尤其是基因由核糖核酸(RNA)而不是脫氧核糖核酸(DNA)構(gòu)成的病毒，更容易發(fā)生變異，而且變異的程度更高，速度更快。

趙國屏介紹，冠狀病毒就是更為狡猾的RNA病毒。其基因組比較大(是HIV病毒基因組的3倍)，也容易出現(xiàn)包括缺失、重組之類大片段的變異;當(dāng)然，絕大部分變異對于病毒的生長繁殖都是不利的，因此，在病毒復(fù)制的過程中就被自然淘汰了。

趙國屏認(rèn)為，病毒在跨種傳播過程中，需要積累適應(yīng)新宿主(人類)的那些變異，形成在人群中擴(kuò)散的“傳播性的克隆”，那就是現(xiàn)在反復(fù)檢測測序的傳播到世界各地的毒株?？墒牵谶@個早期的積累過程中的絕大部分變異，并沒有明顯的對人感染的“表型”，被發(fā)現(xiàn)的幾率自然是很低的;但這正是溯源所需要的“科學(xué)證據(jù)”。

以SARS為例，趙國屏解釋，其暴發(fā)后科學(xué)家就一直在尋找源頭。2005年，科學(xué)家在三種蝙蝠中發(fā)現(xiàn)了SARS樣冠狀病毒，但基因組序列都與SARS冠狀病毒基因組差異過大。直到2015年，在中華菊頭蝠中發(fā)現(xiàn)SARS樣冠狀病毒，與人SARS冠狀病毒基因組序列有96%的相似性，而且其與人細(xì)胞受體ACE2結(jié)合的S蛋白氨基酸序列相似性達(dá)到97%，才算基本揭示SARS冠狀病毒的天然宿主。

“病毒溯源極其困難，包含了很多不可控因素。有些證據(jù)丟掉了，可能永遠(yuǎn)找不到了。很多情況下，把鏈條完全連起來是不可能的。有些是長期研究也未必能搞清楚的，只能形成推論，更多的還是找到節(jié)點證據(jù)。對此，大家要有一個合理的預(yù)期。”趙國屏強(qiáng)調(diào)。付麗麗

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