基因是影響身高的主要因素,但這樣的影響出自多個基因復雜的共同作用,單個基因對身高的影響往往十分有限。在一項發(fā)表于《自然》的論文中,研究人員從最矮的人群之一——秘魯人體內,找到了一個對身高影響深遠的基因變體。攜帶一個基因變體時,身高平均會下降2.2厘米;一對等位基因均突變時,對身高的影響更會疊加至4.4厘米。研究人員表示,這是已知的對身高影響最為顯著的基因。
基因對身高的影響
從幼年到青春期,人類的身高會發(fā)生明顯的變化。一個常常被提及的問題是:“對于我們的身高,基因和環(huán)境的影響各占多大的比例?”根據一系列對雙胞胎身高的研究,科學家發(fā)現,遺傳因素是身高的主要決定因素,對身高的影響約為60%~80%;剩下的20%~40%則歸結于環(huán)境因素尤其是營養(yǎng)條件。
此前,一項涵蓋超過18萬人的全基因組關聯研究(GWA)發(fā)現,在至少180個基因位點上中,存在與成人身高相關的數百種基因變異。2014年,一項發(fā)表于《自然-遺傳學》的研究將研究人數擴大到超過25萬人后,發(fā)現在423個基因位點上,存在697個和身高相關的突變。一些基因變體通過影響腿、脊柱或是頭的長度,對人體身高造成影響;還有一些基因能在整體上影響身高。不過,其中大部分基因對個體的身高影響并不明顯,通常只有1毫米左右。
為了進一步了解基因對身高的影響,哈佛醫(yī)學院等多個研究機構組成的團隊將焦點集中于世界上最矮人群之一——秘魯人。秘魯男性的平均身高為1.65米,而女性的平均身高是1.53米。與平均身高最高的美國人和荷蘭人相比,秘魯人平均要矮10~15厘米。在一項發(fā)表于《自然》的最新研究中,這些研究人員在秘魯人身上發(fā)現了迄今為止對身高影響最大的一個基因變體。
一個基因變體,矮2.2厘米
秘魯人的基因組成主要來自于當地的美洲土著居民,以及在16世紀后逐漸到來秘魯的歐洲人、非洲人和亞洲人?,F在的研究發(fā)現,土著居民、歐洲人和非洲人的基因在秘魯人基因組中的占比,分別為80%、16%和3%。研究人員推測,一個在土著居民中普遍存在的基因變體,是影響秘魯人身高的重要因素。
為了確定影響秘魯人身高的因素,研究人員在秘魯首都利馬收集了來自1947個家庭的3134人的身高和基因組數據。他們首先通過一個全基因組關聯分析(GWAS),發(fā)現在FBN1基因上,存在一個和身高相關的錯義突變——E1297G。
基因變體E1297G是由FBN1基因的31號外顯子上的堿基突變形成的。這一堿基由胸腺嘧啶(T)突變?yōu)榘奏?C),使得表達的蛋白質中的谷氨酸(Glu)被甘氨酸(Gly)替換。研究發(fā)現,在染色體上,如果存在一個E1297G等位基因,就可能導致身高降低2.2厘米。當2個等位基因均為E1297G,會產生疊加效果,也就是比不含這一基因變體的人平均要矮4.4厘米。
在此前發(fā)現的和身高相關的基因中,99%的基因變體對身高的影響均低于0.5厘米。研究人員認為,他們或許找到了迄今為止對身高影響最為顯著的基因。在秘魯人中,這一基因變體出現的頻率為4.12%;而在同樣含有美洲土著基因的墨西哥人(男性平均身高約1.71米)體內,E1297G出現的頻率0.78%。有趣的是,歐洲人體內不存在這一基因變體。
由FBN1基因表達的肌原纖維蛋白-1(Fibrillin 1)是一種細胞外基質糖蛋白,在組織中能為彈性蛋白提供微纖維結構支架。研究發(fā)現,攜帶2個基因變體E1297G的人皮膚更厚,且比正常年齡看起來更老。他們皮膚中的微原纖維數量減少,微原纖維的密度也更低,并且會出現異常的結構。由于微原纖維能為彈性蛋白提供支架,這一支架結構的異常,或會導致體內的彈性蛋白堆積減少。
對于這一基因變體影響身高的機制,科學家目前還沒有找到明確的答案。但此前有關FBN1基因突變的研究,或許能給出線索。
此前的研究發(fā)現,FBN1基因出現其他突變時,會導致骨骼異常和皮膚彈性變化。其中,由FBN1基因中的鈣結合表皮生長因子(cbEGF)結構域的突變,會導致一種少見的先天性遺傳性結締組織疾病——馬方綜合征(Marfan syndrome)。這一突變的攜帶者體型高瘦,擁有更長的手臂和腿,但存在嚴重的關節(jié)彎曲和脊柱側彎,而這可能會導致他們的心臟和主動脈出現異常。
文章第一作者Samira Asgari說,“這項研究給出的一個重要觀點是,同一基因的不同變異,如何產生截然不同的影響。在此之前,如果你問遺傳學家這個基因的變異會導致什么,他們可能會說,‘它會導致疾病。’”
基因變體被保留的原因
一些研究發(fā)現,一些生活在特定環(huán)境中的人群中,存在一些影響身高的基因突變。例如,一項對撒丁島居民的研究發(fā)現,編碼電壓門控性鉀離子通道的基因KCNQ1上的一個基因突變,使得他們的平均身高減少了1.8厘米。而另一項研究發(fā)現,在格陵蘭島的因紐特人中,存在一個和脂肪代謝相關的基因FADS3一個基因變體,使他們的身高減少了1.9厘米。參加這些研究的科學家認為,為了適應特定的環(huán)境和飲食,這些地區(qū)的人群保留了這些影響身高的基因突變。
與之類似,秘魯人攜帶的基因變體E1297G,或也與他們生活的環(huán)境有關。當研究人員分析了150位來自秘魯沿海、亞馬孫森林地區(qū)和安第斯山脈地區(qū)的秘魯人,發(fā)現這一基因變體在沿海地區(qū)的秘魯人中存在的概率更高。其中,秘魯北海岸的莫切人含有基因變體E1297G的概率更高,他們的平均身高(男性平均身高為1.58米,女性為1.47米)也比秘魯人的平均身高更低。
研究人員猜測,這一基因變體或引發(fā)與FBN1基因相關的其他改變,如改變秘魯人的心血管系統(tǒng),為他們在沿海環(huán)境中的生存提供了更大的優(yōu)勢。但在獲得進一步的結果之前,這一些還只是猜測。不可否認的是,基因變體E1297G在演化過程中被挑選和保留下來,應該存在一些適應環(huán)境的優(yōu)勢。
關鍵詞: 基因突變
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