中國(guó)科學(xué)家提出決定細(xì)菌大小的全新公式
一個(gè)挑戰(zhàn)學(xué)術(shù)權(quán)威“指路牌”的樣本
前不久,一則中國(guó)科學(xué)家挑戰(zhàn)兩大法則提出全新公式的消息,在微生物圈泛起波瀾,引發(fā)關(guān)注。
這是中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院研究員劉陳立帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì),歷時(shí)多年以大腸桿菌為模式生物,揭秘細(xì)菌大小的決定因素,推導(dǎo)出全新的個(gè)體生長(zhǎng)分裂方程,修正了該領(lǐng)域原有的兩大生長(zhǎng)法則。
今年5月,這一成果的學(xué)術(shù)論文已由國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·微生物學(xué)》發(fā)表,其中提到,該成果給合成生物學(xué)領(lǐng)域生命體理性設(shè)計(jì)提供了建構(gòu)基礎(chǔ)原理。那么,這一成果究竟有多大意義,科研團(tuán)隊(duì)在挑戰(zhàn)傳統(tǒng)法則的過(guò)程中又經(jīng)歷了什么,記者采訪了劉陳立團(tuán)隊(duì)。
傳統(tǒng)法則
細(xì)菌,是自然界分布最廣、個(gè)體數(shù)量最多的單細(xì)胞生命體。從發(fā)酵酸奶的乳酸菌,到生產(chǎn)胰島素的大腸桿菌,可以說(shuō),細(xì)菌充斥于人類生活和科學(xué)研究的方方面面。
當(dāng)然,如同人類肉眼可見(jiàn)的其他生物一樣,細(xì)菌也是有大有小的。
劉陳立告訴記者,每種細(xì)菌有著各式各樣的可遺傳繼承的大小,這些微小細(xì)胞的體積有時(shí)可以相差百萬(wàn)千萬(wàn)倍:從0.3微米長(zhǎng)的專性胞內(nèi)病源菌支原體,到600微米長(zhǎng)的刺尾鯛腸道內(nèi)共生菌費(fèi)氏刺骨魚菌,再到生長(zhǎng)在納米比亞海邊肉眼可見(jiàn)的1毫米長(zhǎng)的納米比亞嗜硫珠菌。
當(dāng)然,較大的細(xì)菌是極少數(shù)的,大多數(shù)已知細(xì)菌的直徑在0.4-2微米之間,長(zhǎng)度在0.5-5微米之間。劉陳立說(shuō),長(zhǎng)期以來(lái),細(xì)菌的大小,一直是細(xì)菌分類學(xué)中一個(gè)不可缺少的性狀,同時(shí)特定的大小使得細(xì)菌更能適應(yīng)其生存環(huán)境。
過(guò)去100年來(lái),生物學(xué)家一直想知道,究竟是什么決定了細(xì)胞的大小。在近代,雖然科學(xué)家知道了大部分控制細(xì)菌細(xì)胞周期和細(xì)胞分裂的分子,但人們?nèi)匀徊恢兰?xì)菌細(xì)胞的大小是如何確定的。
上世紀(jì)50年代,美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)“細(xì)菌細(xì)胞長(zhǎng)得越快,細(xì)胞就越大”。更為重要的是,這一研究突破性地用一個(gè)數(shù)學(xué)公式,描述了細(xì)菌細(xì)胞生長(zhǎng)速度和細(xì)胞大小之間的定量關(guān)系。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),只要知道細(xì)胞生長(zhǎng)的快慢,就可以準(zhǔn)確推斷出細(xì)胞的大小,反之亦然。這一公式后被稱為“SMK生長(zhǎng)法則”。
那么,細(xì)胞大小和生長(zhǎng)速度之間,為什么會(huì)存在這樣的關(guān)系?
1968年,另一位科學(xué)家在《自然》雜志上發(fā)表了他的觀點(diǎn)。這位科學(xué)家認(rèn)為,細(xì)胞的大小,決定了細(xì)胞內(nèi)DNA何時(shí)開始新一輪復(fù)制。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入復(fù)制階段時(shí),細(xì)胞大小和復(fù)制起點(diǎn)數(shù)的比值是恒定不變的。
后來(lái),這一比值被學(xué)界稱為“起始質(zhì)量”。劉陳立說(shuō),由于細(xì)胞是指數(shù)生長(zhǎng),“起始質(zhì)量”及時(shí)間周期恒定,因此分裂時(shí)細(xì)胞的大小,和生長(zhǎng)速率的指數(shù)次方成正比。
這一觀點(diǎn)很好地契合了“SMK生長(zhǎng)法則”,回答了“細(xì)菌大小是怎么決定的”這一基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題,被稱為“恒定起始質(zhì)量假說(shuō)”。
此后,這兩個(gè)統(tǒng)治了學(xué)術(shù)界半個(gè)世紀(jì)的生長(zhǎng)法則環(huán)環(huán)相扣,就像科研道路上的“指路牌”一樣,在這一領(lǐng)域樹立權(quán)威60多年,多年來(lái)許許多多的研究,在兩大法則的指引下開展。
一測(cè)三年
當(dāng)然,在過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)里,有一些研究團(tuán)隊(duì)曾對(duì)這兩個(gè)法則的準(zhǔn)確性提出質(zhì)疑,但由于缺乏系統(tǒng)全面的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),相關(guān)結(jié)論并未引起領(lǐng)域內(nèi)大部分研究人員的重視。
“要想修正主流細(xì)胞生長(zhǎng)法則,必須要確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)完整的覆蓋度,以及高度的可重復(fù)性。”劉陳立說(shuō)。
他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)潛心3年多研究,對(duì)兩大法則進(jìn)行了系統(tǒng)性重復(fù)實(shí)驗(yàn)。
據(jù)此次成果論文的第一作者、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院鄭海博士介紹,通常情況下,此類研究會(huì)選取1種或少數(shù)幾種培養(yǎng)基,而他們選擇了超過(guò)30種的培養(yǎng)基開展實(shí)驗(yàn)。
“我們采用早晚輪班制,對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)狀態(tài)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控,以確保每次取樣都是在細(xì)胞穩(wěn)定狀態(tài)下進(jìn)行。”鄭海告訴記者,在低生長(zhǎng)速率條件下,完成一次實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間長(zhǎng)達(dá)一周,而為確保數(shù)據(jù)可靠,實(shí)驗(yàn)還需要重復(fù),重復(fù)次數(shù)多的超過(guò)9次。
也因此,這次實(shí)驗(yàn)成了迄今為止類似研究工作中,選用培養(yǎng)基種類最多、覆蓋生長(zhǎng)速率范圍最廣的一次。
鄭海說(shuō),帶著極大的耐心和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度,科研團(tuán)隊(duì)最終發(fā)現(xiàn),原有的兩大法則并不準(zhǔn)確,被奉為經(jīng)典的“指路牌”,可能將相關(guān)領(lǐng)域的研究引向了“偏離的方向”。
“雖然生長(zhǎng)速度越快,細(xì)胞越大,但二者之間的關(guān)系,并不符合SMK生長(zhǎng)法則的預(yù)期。”劉陳立說(shuō)。
按照法則描述,無(wú)論細(xì)胞生長(zhǎng)快慢,一旦達(dá)到“起始質(zhì)量”,就應(yīng)該開始新一輪的DNA復(fù)制,然而,劉陳立團(tuán)隊(duì)卻在實(shí)驗(yàn)中觀察到,細(xì)菌細(xì)胞沒(méi)有遵循假說(shuō),不同培養(yǎng)條件下,“起始質(zhì)量”有高有低。
“如果兩大法則并不準(zhǔn)確,那么細(xì)菌的大小又是由什么來(lái)決定的呢?”
“我們能否修正‘指路牌’呢?”
帶著這些疑問(wèn),劉陳立團(tuán)隊(duì)一測(cè)就是3年。
新方程出爐
“要和數(shù)據(jù)待在一起,揣摩它。”這是劉陳立向團(tuán)隊(duì)成員提的要求。
這句話,也可以用來(lái)描述大量科研實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)背后的量化關(guān)系,科研團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析的過(guò)程中,最終推演出一個(gè)全新且適用于不同生長(zhǎng)速率條件的“個(gè)體生長(zhǎng)分裂方程”。
劉陳立說(shuō),這個(gè)新方程,統(tǒng)一了不同生長(zhǎng)速率條件下的細(xì)菌細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制,這一定量公式的提出,也使得細(xì)菌個(gè)體大小、生長(zhǎng)速率等自然現(xiàn)象,具有了一定的可預(yù)測(cè)性。
比如說(shuō),一旦得知細(xì)菌生長(zhǎng)速率和DNA復(fù)制周期,科學(xué)家便可根據(jù)公式,準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出細(xì)菌的大小。
“分裂方程為研究人員提供新的研究范式和思維方法,解答了細(xì)菌細(xì)胞大小和DNA復(fù)制周期以及生長(zhǎng)速度之間的關(guān)系,并具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。”劉陳立說(shuō)。
至此,科研團(tuán)隊(duì)的探索并未停止。
這個(gè)新方程,對(duì)理解細(xì)菌細(xì)胞周期的控制機(jī)制又有什么意義?在“個(gè)體生長(zhǎng)方程”的約束下,科研團(tuán)隊(duì)對(duì)細(xì)菌細(xì)胞分裂的控制機(jī)制進(jìn)行了探討,并提出一個(gè)全新的分子機(jī)制假說(shuō)——存在一種“分裂許可物”,它與“細(xì)胞生長(zhǎng)”和“染色體復(fù)制分離”相關(guān)。當(dāng)它積累達(dá)到一定閾值時(shí),細(xì)胞就會(huì)分裂。
在此基礎(chǔ)上,劉陳立團(tuán)隊(duì)建立了相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型,進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn),確實(shí)驗(yàn)證了理論預(yù)測(cè)。
對(duì)于人類社會(huì),很難說(shuō),一個(gè)新方程的出爐,究竟意味著什么。
在物理世界,“伯努利方程”指導(dǎo)了飛機(jī)的設(shè)計(jì),“阿基米德浮力定律”推動(dòng)了潛艇的面世,“牛頓第二定律”則是人類得以翱翔太空的理論基石。
那么,合成生物學(xué)領(lǐng)域的方程呢?
劉陳立告訴記者,合成生物學(xué)的終極目標(biāo),就是在生物世界實(shí)現(xiàn)理性設(shè)計(jì)、改造形式或者創(chuàng)造形式,以滿足人類不同的需求。
如今這個(gè)研究成果,再次證實(shí)了定量的思維方法在生命科學(xué)研究中的重要性。劉陳立說(shuō):“我們找到的每一個(gè)運(yùn)行規(guī)律,都是試圖找到可用于指導(dǎo)設(shè)計(jì)、改造、重建生命形式的‘圖紙’。”
在他看來(lái),此次對(duì)細(xì)菌個(gè)體細(xì)胞相關(guān)定量規(guī)律和法則的基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題研究,對(duì)人類揭示并理解生命體內(nèi)在原理提供了重要的參考依據(jù),這次研究也有助于未來(lái)合成生物學(xué)領(lǐng)域的理性設(shè)計(jì)和建構(gòu),以滿足抗生素替代等更多“讓人腦洞大開”的應(yīng)用需要。(邱晨輝)
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