中國(guó)科學(xué)家提出決定細(xì)菌大小的全新公式

一個(gè)挑戰(zhàn)學(xué)術(shù)權(quán)威“指路牌”的樣本

前不久，一則中國(guó)科學(xué)家挑戰(zhàn)兩大法則提出全新公式的消息，在微生物圈泛起波瀾，引發(fā)關(guān)注。

這是中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院研究員劉陳立帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)，歷時(shí)多年以大腸桿菌為模式生物，揭秘細(xì)菌大小的決定因素，推導(dǎo)出全新的個(gè)體生長(zhǎng)分裂方程，修正了該領(lǐng)域原有的兩大生長(zhǎng)法則。

今年5月，這一成果的學(xué)術(shù)論文已由國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然·微生物學(xué)》發(fā)表，其中提到，該成果給合成生物學(xué)領(lǐng)域生命體理性設(shè)計(jì)提供了建構(gòu)基礎(chǔ)原理。那么，這一成果究竟有多大意義，科研團(tuán)隊(duì)在挑戰(zhàn)傳統(tǒng)法則的過(guò)程中又經(jīng)歷了什么，記者采訪了劉陳立團(tuán)隊(duì)。

傳統(tǒng)法則

細(xì)菌，是自然界分布最廣、個(gè)體數(shù)量最多的單細(xì)胞生命體。從發(fā)酵酸奶的乳酸菌，到生產(chǎn)胰島素的大腸桿菌，可以說(shuō)，細(xì)菌充斥于人類生活和科學(xué)研究的方方面面。

當(dāng)然，如同人類肉眼可見(jiàn)的其他生物一樣，細(xì)菌也是有大有小的。

劉陳立告訴記者，每種細(xì)菌有著各式各樣的可遺傳繼承的大小，這些微小細(xì)胞的體積有時(shí)可以相差百萬(wàn)千萬(wàn)倍：從0.3微米長(zhǎng)的專性胞內(nèi)病源菌支原體，到600微米長(zhǎng)的刺尾鯛腸道內(nèi)共生菌費(fèi)氏刺骨魚菌，再到生長(zhǎng)在納米比亞海邊肉眼可見(jiàn)的1毫米長(zhǎng)的納米比亞嗜硫珠菌。

當(dāng)然，較大的細(xì)菌是極少數(shù)的，大多數(shù)已知細(xì)菌的直徑在0.4-2微米之間，長(zhǎng)度在0.5-5微米之間。劉陳立說(shuō)，長(zhǎng)期以來(lái)，細(xì)菌的大小，一直是細(xì)菌分類學(xué)中一個(gè)不可缺少的性狀，同時(shí)特定的大小使得細(xì)菌更能適應(yīng)其生存環(huán)境。

過(guò)去100年來(lái)，生物學(xué)家一直想知道，究竟是什么決定了細(xì)胞的大小。在近代，雖然科學(xué)家知道了大部分控制細(xì)菌細(xì)胞周期和細(xì)胞分裂的分子，但人們?nèi)匀徊恢兰?xì)菌細(xì)胞的大小是如何確定的。

上世紀(jì)50年代，美國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)“細(xì)菌細(xì)胞長(zhǎng)得越快，細(xì)胞就越大”。更為重要的是，這一研究突破性地用一個(gè)數(shù)學(xué)公式，描述了細(xì)菌細(xì)胞生長(zhǎng)速度和細(xì)胞大小之間的定量關(guān)系。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，只要知道細(xì)胞生長(zhǎng)的快慢，就可以準(zhǔn)確推斷出細(xì)胞的大小，反之亦然。這一公式后被稱為“SMK生長(zhǎng)法則”。

那么，細(xì)胞大小和生長(zhǎng)速度之間，為什么會(huì)存在這樣的關(guān)系?

1968年，另一位科學(xué)家在《自然》雜志上發(fā)表了他的觀點(diǎn)。這位科學(xué)家認(rèn)為，細(xì)胞的大小，決定了細(xì)胞內(nèi)DNA何時(shí)開始新一輪復(fù)制。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入復(fù)制階段時(shí)，細(xì)胞大小和復(fù)制起點(diǎn)數(shù)的比值是恒定不變的。

后來(lái)，這一比值被學(xué)界稱為“起始質(zhì)量”。劉陳立說(shuō)，由于細(xì)胞是指數(shù)生長(zhǎng)，“起始質(zhì)量”及時(shí)間周期恒定，因此分裂時(shí)細(xì)胞的大小，和生長(zhǎng)速率的指數(shù)次方成正比。

這一觀點(diǎn)很好地契合了“SMK生長(zhǎng)法則”，回答了“細(xì)菌大小是怎么決定的”這一基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題，被稱為“恒定起始質(zhì)量假說(shuō)”。

此后，這兩個(gè)統(tǒng)治了學(xué)術(shù)界半個(gè)世紀(jì)的生長(zhǎng)法則環(huán)環(huán)相扣，就像科研道路上的“指路牌”一樣，在這一領(lǐng)域樹立權(quán)威60多年，多年來(lái)許許多多的研究，在兩大法則的指引下開展。

一測(cè)三年

當(dāng)然，在過(guò)去半個(gè)多世紀(jì)里，有一些研究團(tuán)隊(duì)曾對(duì)這兩個(gè)法則的準(zhǔn)確性提出質(zhì)疑，但由于缺乏系統(tǒng)全面的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，相關(guān)結(jié)論并未引起領(lǐng)域內(nèi)大部分研究人員的重視。

“要想修正主流細(xì)胞生長(zhǎng)法則，必須要確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)完整的覆蓋度，以及高度的可重復(fù)性。”劉陳立說(shuō)。

他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)潛心3年多研究，對(duì)兩大法則進(jìn)行了系統(tǒng)性重復(fù)實(shí)驗(yàn)。

據(jù)此次成果論文的第一作者、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院鄭海博士介紹，通常情況下，此類研究會(huì)選取1種或少數(shù)幾種培養(yǎng)基，而他們選擇了超過(guò)30種的培養(yǎng)基開展實(shí)驗(yàn)。

“我們采用早晚輪班制，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)狀態(tài)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，以確保每次取樣都是在細(xì)胞穩(wěn)定狀態(tài)下進(jìn)行。”鄭海告訴記者，在低生長(zhǎng)速率條件下，完成一次實(shí)驗(yàn)所需時(shí)間長(zhǎng)達(dá)一周，而為確保數(shù)據(jù)可靠，實(shí)驗(yàn)還需要重復(fù)，重復(fù)次數(shù)多的超過(guò)9次。

也因此，這次實(shí)驗(yàn)成了迄今為止類似研究工作中，選用培養(yǎng)基種類最多、覆蓋生長(zhǎng)速率范圍最廣的一次。

鄭海說(shuō)，帶著極大的耐心和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，科研團(tuán)隊(duì)最終發(fā)現(xiàn)，原有的兩大法則并不準(zhǔn)確，被奉為經(jīng)典的“指路牌”，可能將相關(guān)領(lǐng)域的研究引向了“偏離的方向”。

“雖然生長(zhǎng)速度越快，細(xì)胞越大，但二者之間的關(guān)系，并不符合SMK生長(zhǎng)法則的預(yù)期。”劉陳立說(shuō)。

按照法則描述，無(wú)論細(xì)胞生長(zhǎng)快慢，一旦達(dá)到“起始質(zhì)量”，就應(yīng)該開始新一輪的DNA復(fù)制，然而，劉陳立團(tuán)隊(duì)卻在實(shí)驗(yàn)中觀察到，細(xì)菌細(xì)胞沒(méi)有遵循假說(shuō)，不同培養(yǎng)條件下，“起始質(zhì)量”有高有低。

“如果兩大法則并不準(zhǔn)確，那么細(xì)菌的大小又是由什么來(lái)決定的呢?”

“我們能否修正‘指路牌’呢?”

帶著這些疑問(wèn)，劉陳立團(tuán)隊(duì)一測(cè)就是3年。

新方程出爐

“要和數(shù)據(jù)待在一起，揣摩它。”這是劉陳立向團(tuán)隊(duì)成員提的要求。

這句話，也可以用來(lái)描述大量科研實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)背后的量化關(guān)系，科研團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析的過(guò)程中，最終推演出一個(gè)全新且適用于不同生長(zhǎng)速率條件的“個(gè)體生長(zhǎng)分裂方程”。

劉陳立說(shuō)，這個(gè)新方程，統(tǒng)一了不同生長(zhǎng)速率條件下的細(xì)菌細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制，這一定量公式的提出，也使得細(xì)菌個(gè)體大小、生長(zhǎng)速率等自然現(xiàn)象，具有了一定的可預(yù)測(cè)性。

比如說(shuō)，一旦得知細(xì)菌生長(zhǎng)速率和DNA復(fù)制周期，科學(xué)家便可根據(jù)公式，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)出細(xì)菌的大小。

“分裂方程為研究人員提供新的研究范式和思維方法，解答了細(xì)菌細(xì)胞大小和DNA復(fù)制周期以及生長(zhǎng)速度之間的關(guān)系，并具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。”劉陳立說(shuō)。

至此，科研團(tuán)隊(duì)的探索并未停止。

這個(gè)新方程，對(duì)理解細(xì)菌細(xì)胞周期的控制機(jī)制又有什么意義?在“個(gè)體生長(zhǎng)方程”的約束下，科研團(tuán)隊(duì)對(duì)細(xì)菌細(xì)胞分裂的控制機(jī)制進(jìn)行了探討，并提出一個(gè)全新的分子機(jī)制假說(shuō)——存在一種“分裂許可物”，它與“細(xì)胞生長(zhǎng)”和“染色體復(fù)制分離”相關(guān)。當(dāng)它積累達(dá)到一定閾值時(shí)，細(xì)胞就會(huì)分裂。

在此基礎(chǔ)上，劉陳立團(tuán)隊(duì)建立了相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，確實(shí)驗(yàn)證了理論預(yù)測(cè)。

對(duì)于人類社會(huì)，很難說(shuō)，一個(gè)新方程的出爐，究竟意味著什么。

在物理世界，“伯努利方程”指導(dǎo)了飛機(jī)的設(shè)計(jì)，“阿基米德浮力定律”推動(dòng)了潛艇的面世，“牛頓第二定律”則是人類得以翱翔太空的理論基石。

那么，合成生物學(xué)領(lǐng)域的方程呢?

劉陳立告訴記者，合成生物學(xué)的終極目標(biāo)，就是在生物世界實(shí)現(xiàn)理性設(shè)計(jì)、改造形式或者創(chuàng)造形式，以滿足人類不同的需求。

如今這個(gè)研究成果，再次證實(shí)了定量的思維方法在生命科學(xué)研究中的重要性。劉陳立說(shuō)：“我們找到的每一個(gè)運(yùn)行規(guī)律，都是試圖找到可用于指導(dǎo)設(shè)計(jì)、改造、重建生命形式的‘圖紙’。”

在他看來(lái)，此次對(duì)細(xì)菌個(gè)體細(xì)胞相關(guān)定量規(guī)律和法則的基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題研究，對(duì)人類揭示并理解生命體內(nèi)在原理提供了重要的參考依據(jù)，這次研究也有助于未來(lái)合成生物學(xué)領(lǐng)域的理性設(shè)計(jì)和建構(gòu)，以滿足抗生素替代等更多“讓人腦洞大開”的應(yīng)用需要。(邱晨輝)

關(guān)鍵詞： 科學(xué)家