英國《自然》《自然·通訊》《自然·醫(yī)學(xué)》雜志近日同時(shí)發(fā)表來自多家研究機(jī)構(gòu)的一系列報(bào)告，集中描述了對(duì)一個(gè)匯集了逾14萬人樣本的數(shù)據(jù)庫——基因組聚集數(shù)據(jù)庫(gnomAD)的應(yīng)用，該數(shù)據(jù)庫擁有迄今最大規(guī)模的人類遺傳變異體公開目錄，是我們深入認(rèn)識(shí)人類基因功能、發(fā)現(xiàn)新疾病相關(guān)基因的寶貴資源。

人類基因組中絕大多數(shù)基因的功能依然未知。揭示基因功能的一種方法是觀察基因發(fā)生突變后的結(jié)果。這些變異體往往會(huì)產(chǎn)生不良結(jié)果，但通常較為罕見。大規(guī)?；驕y(cè)序研究有助于考察這些功能喪失型變異體的效應(yīng)，或能帶來對(duì)人類生物學(xué)特征和疾病的重要見解。

此次《自然》發(fā)表的一篇概述性報(bào)告中，美國麻省理工學(xué)院—哈佛大學(xué)博德研究所科學(xué)家康拉德·卡澤維斯基及其同事，描述了從125748個(gè)全外顯子組和15708個(gè)全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)集中鑒定出的443769個(gè)預(yù)測(cè)的功能喪失型變異體。鑒于這些變異體預(yù)計(jì)會(huì)影響其編碼蛋白的正常運(yùn)作，團(tuán)隊(duì)進(jìn)而評(píng)估了這些變異體對(duì)生理機(jī)能的影響：究竟是幾乎沒有影響，還是會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題?！蹲匀弧吠瑫r(shí)發(fā)表的另外兩篇報(bào)告，利用該數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建了一個(gè)結(jié)構(gòu)性變異體資源庫，并評(píng)估了基因缺失、復(fù)制，甚至是顛倒方向所產(chǎn)生的影響。

同時(shí)出爐的其他報(bào)告，探討了如何利用人類功能喪失型變異體評(píng)價(jià)候選藥物靶點(diǎn)，提升對(duì)遺傳變異體的臨床解讀，以及如何更詳細(xì)地考察特異性功能喪失型變異體。譬如英國帝國理工學(xué)院科學(xué)家尼古拉·威芬和同事分析了與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的一個(gè)基因的變異體，結(jié)果顯示靶向這個(gè)基因或是一種安全的治療方法。

科學(xué)家們表示，gnomAD項(xiàng)目的樣本量是其前任的兩倍多，之前的外顯子組聚集聯(lián)盟(ExAC)收錄了6萬多個(gè)外顯子組數(shù)據(jù)?？删S斯基與同事也指出，他們距離鑒定出人類全部的預(yù)測(cè)功能喪失型變異體還很遙遠(yuǎn)，盡管如此，他們認(rèn)為這項(xiàng)資源能夠提升我們對(duì)罕見和常見遺傳病的評(píng)估。

總編輯圈點(diǎn)

生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)使科學(xué)家對(duì)很多疾病的研究直抵分子和基因?qū)用?。深入研究人類基因組，成為解鎖諸多重大疾病病因的關(guān)鍵，帕金森癥、阿爾茲海默癥、自閉癥等一系列病因復(fù)雜的疾病都在此列。除了尋找病因，對(duì)人類基因組的破譯，也可以為很多疾病的治療定位重要藥物靶點(diǎn)，從而為研發(fā)更有效的生物藥物、制定更精準(zhǔn)的診療方案帶來希望。

關(guān)鍵詞： 人類遺傳